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PNAS:1+1>2!科学家有望通过延长T细胞的存活来改善癌症免疫疗法的疗效

来源:生物谷原创 2024-04-30 11:44

该研究不仅揭示了通过靶向CD38来增强抗PD-1疗法的潜力,还为克服T细胞耗竭提供了创新策略,为癌症免疫疗法的未来发展开辟了崭新路径,有望让更多的癌症患者受益于更持久、更高效的治疗效果。

在过去10年里,免疫疗法已经成为继手术、放疗和化疗之后用于癌症治疗的第四大支柱疗法,如今其已经被批准用于治疗15种癌症,包括黑色素瘤和一些类型的淋巴瘤白血病,但并不是对所有的癌症和所有患者都有效。

近日,一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“CD38–RyR2 axis–mediated signaling impedes CD8 + T cell response to anti-PD1 therapy in cancer”的研究报告中,来自印度科学与工业研究委员会等机构的科学家们揭示了一条提升T细胞生命力、优化免疫疗法效果的新途径。

免疫疗法的精髓在于唤醒患者自身的抗癌斗士——T细胞,并对其进行调整从而使其更好的狙杀癌细胞,T细胞在识别和攻击肿瘤细胞方面非常出色,但这些细胞勇士在肿瘤微环境的重重围困下,常面临过度劳累与资源匮乏,最终耗竭。

研究者Shikhar Mehrotra说道,T细胞的耗竭一直是阻止免疫疗法产生最佳反应的关键因素,我们的研究结果表明,克服T细胞的耗竭就能改善机体抗PD-1疗法和CAR-T细胞疗法所产生的治疗反应。

这项研究中,研究人员发现,T细胞的耗竭会限制抗PD-1疗法的疗效,这种疗法能通过揭开肿瘤细胞的面纱,并促进T细胞对其靶向杀灭来发挥作用。研究者指出,表达细胞受体CD38的T细胞更容易发生耗竭,利用抗CD38抗体,他们就能阻断CD38的功能并克服T细胞的耗竭,随后他们依据此对小鼠模型进行研究,发现通过抗CD38抗体阻断这一路径,可在小鼠模型中显著恢复抗PD-1疗法的抗癌效果。尽管小鼠实验中的抗体不适用于人类,但这一发现为人类疗法的开发照亮了道路。

为了找到一种抵御人类T细胞耗竭的方法,尤其是针对CAR-T细胞疗法,研究者Mehrotra等人开发了一种用于减少T细胞中CD38表达的细胞因子“鸡尾酒”(混合物)疗法,并获得了相关专利。在CAR-T细胞疗法中,患者机体自身的免疫细胞会被采集、增强功能,从而更方便检测且能更加有效地抵御癌细胞,改造完之后的免疫细胞会被重新输注回患者体内。

科学家有望通过延长T细胞的存活来改善癌症免疫疗法的疗效

图片来源:Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI:10.1073/pnas.2315989121

尽管在体外处理这些细胞能使其更好地抵御癌症,但也会促使其发生耗竭,从而就很难在营养耗尽的肿瘤微环境中长期存活;当细胞离开体内时,利用细胞因子混合制剂处理细胞,不仅能降低其CD38(细胞耗竭的标志物)的表达,还能通过赋予其Th1(效应细胞)和Th17(干性)细胞的特性来确保其功能和寿命。Th1细胞能产生抗癌反应,但其寿命较短,而Th17细胞的寿命更长,但其却无法产生抗癌反应。将两者结合起来就能利用其各自的优势,从而产生寿命较长的T细胞,而且这些细胞不太可能依赖于葡萄糖,且能更好的抵御营养缺乏的肿瘤微环境。

研究者Mehrotra认为,这种混合制剂或许是克服T细胞耗竭、并确保其长期有效性和改善免疫疗法反应的重要关键。在临床环境中,我们希望这些T细胞能成为“马拉松运动员”,而不是“百米短跑运动员”。目前这种混合制剂疗法正在用于CD19 CAR-T细胞I期临床试验,用于治疗患特定复发性或难治性B细胞癌症的成年患者,其能允许细胞持续分类并在攻击肿瘤微环境时能保持一定的持久性。

这一创新疗法已应用于CD19 CAR-T细胞疗法的I期临床试验,针对复发或难治性B细胞癌症成人患者。初期结果显示,接受治疗的患者不仅对疗法表现出良好的耐受性,且实现了完全缓解,未观察到典型副作用,预示着免疫疗法响应的显著改善。目前,基于初步积极反馈,第二批患者招募正在进行中。

该研究不仅揭示了通过靶向CD38来增强抗PD-1疗法的潜力,还为克服T细胞耗竭提供了创新策略,为癌症免疫疗法的未来发展开辟了崭新路径,有望让更多的癌症患者受益于更持久、更高效的治疗效果。(生物谷Bioon.com)

参考文献:

Anwesha Kar,Puspendu Ghosh,Anupam Gautam, et al. CD38–RyR2 axis–mediated signaling impedes CD8 + T cell response to anti-PD1 therapy in cancer, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2315989121

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